Ruseløkka skole stod klar i 1871, bygd etter arkitekt Henrik Thrap-Meyer tegninger. Bygningen var opprinnelig i to etasjer, men den har seinere blitt påbygd. I 1891 ble tredje etasje og overlærerboligen oppført, og i 1938 kom fjerde etasje og to nye fløyer.
Under andre verdenskrig ble skolen rekvirert av den tyske okkupasjonsmakta og brukt som kaserne, under navnet Kaserne Ostpreussen. Under skolen ble det bygd bunkere, som ble brukt av den tyske etterretningstjenesten. Etter krigen overtok Forsvarets Overkommando og E-tjenesten Ruseløkkabunkeren.  Ruseløkka-bunkeren har også hatt en spesielt viktig rolle gjennom en lang periode i nyere tids historie. Bunkeranlegget har gjennom etterkrigstiden vært benyttet av Forsvarets overkommando/E-tjenesten. Herfra ble det drevet etterretning og telefonovervåkning i Norge like frem til 1989 – bl.a. beskrevet i Lund-kommisjonens rapport. HV-02 har siden anvendt bunkeren som lager og møterom. Bunkeren er nå stengt.
I 2017 ble det vedtatt etter mye diskusjon at Ruseløkka skole skulle rives og at det skulle bygges ny skole på den samme tomta. GASA A/S fikk arkitektoppdraget og Veidekke A/S fikk byggekontrakten. I august 2019 ble grunnsteinen ble lagt ned og skolen ble ferdig i mars 2021.
Nye Ruseløkka skole satser på gjenbruk av materialer fra den gamle skolen og flere andre energieffektive og miljøvennlige løsninger. Ruseløkka skole møter derfor kravene til FutureBuilt og vil bli et forbildeprosjekt. 

Skolen ble offisielt åpnet av dronning Sonia 16. august 2021 og er i dag i full drift. Denne høsten feirer skolen 150 år.